.: LES DIURÉTIQUES :.
• Connaître les différentes classes de diurétiques et leurs modes d’action.
• Connaître les indications et les contre-indications des traitements diurétiques.
• Savoir prescrire et surveiller un traitement diurétique.
• Connaître les principales complications des traitements diurétiques.
I. INTRODUCTION
• Les diurétiques ont en commun la propriété d’augmenter l’élimination du
sodium et de l’eau par le rein. Ils exercent cet effet par une inhibition de
la réabsorption rénale du sodium.
• Cette capacité des diurétiques à négativer la balance hydro-sodée explique
qu’ils soient utilisés dans le traitement des états oedémateux et de
l’hyper-tension artérielle.
II. CLASSIFICATION DES DIURÉTIQUES
Il existe quatre classes de diurétiques, qui se distinguent par leur site d’action :
• Les diurétiques proximaux : ce sont les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
(acétazolamide) et les substances osmotiques (Mannitol). Ils ne
sont pas utilisés dans le traitement des syndromes oedémateux d’origine
rénale, ni dans le traitement de l’HTA.
• Les diurétiques de l’anse : furosémide (Lasilix®), bumétanide (Burinex®),
pirétanide (Eurelix®) ; ils inhibent la réabsorption de sodium dans la
branche ascendante de l’anse de Henle.
• Les diurétiques thiazidiques : ce sont des dérivés du benzothiazide, et
sont donc des sulfamidés : hydrochrothiazide (Esidrex®), chlortalidone
(Hygroton®), indapamide (Fludex®). Ils inhibent la réabsorption de sodium
sur la partie proximale du tube distal, au niveau du segment de dilution.
• Les diurétiques du tube collecteur cortical : ils regroupent l’amiloride (Modamide
®) et les antialdostérones, spironolactone (Aldactone®), éplérénone
(Inspra®) ; ils ont en commun la capacité de s’opposer à l’échange
Na/K.
III. MODE D’ACTION DES DIURÉTIQUES
A. Mécanismes de transport du Na
• Toutes les cellules qui transportent le sodium possèdent des pompes Na-
K ATPase dépendantes sur leur membrane baso-latérale. Ces pompes
sont indispensables au transport du sodium. Leurs fonctions sont résumées
dans la figure 1.
Figure 1. Mécanismes de réabsorption du Na dans le tubule rénal
Figure 2. Site d’action des diurétiques
• Chaque segment du néphron a un mécanisme d’entrée du sodium unique
et la possibilité d’inhiber spécifiquement cette étape différencie les différentes
classes de diurétiques (figure 2).
• La plus grande partie du Na filtré est réabsorbée au niveau du tube contourné
proximal (TCP) (60-65 %) et de l’anse de Henle (20 %).
B. Mode d’action des diurétiques de l’anse (figure 3)
• L’entrée du NaCl filtré dans les cellules du segment ascendant de l’anse
de Henle est médiée par un co-transporteur Na-K-2Cl situé sur la membrane
apicale de la cellule. L’énergie pour ce transfert est fournie par le
gradient électrochimique favorable de sodium (faible concentration intracellulaire,
électronégativité de la cellule).
• Les diurétiques de l’anse inhibent directement la réabsorption de Na, K, Cl
par compétition avec le site Cl du co-transporteur. Ils permettent ainsi une
excrétion de 20 à 25 % de la quantité de Na filtré (= fraction d’excrétion
du Na).
• Ces diurétiques ont également une action importante sur l’élimination du
calcium (l’inhibition de la réabsorption de NaCl entraîne l’inhibition de la
réabsorption du calcium).
Diurétiques de l’anse, Furosémide (F),
Bumétanide (B) :
– agissent au pôle luminal de la cellule tubulaire ;
– inhibent le co-transporteur Na-K-2Cl ;
– provoquent la chute du gradient électrique transépithélial Æ ; arrêt de la réabsorption
paracellulaire des cations divalents (Ca, Mg).
Figure 3. Mode d’action des diurétiques de l’anse
C. Mode d’action des diurétiques thiazidiques (figure 4)
• Au niveau du tube distal l’entrée dans la cellule du sodium filtré est médiée
par un co-transporteur NaCl situé sur la membrane apicale.
• Les diurétiques thiazidiques inhibent directement la réabsorption de NaCl
par compétition avec le site Cl du co-transporteur. Ils stimulent indirectement
la réabsorption de calcium (augmentation de la réabsorption tubulaire
proximale parallèle à celle du Na).
• Leur effet est faible ; ils permettent une excrétion de 5 à 10 % du sodium
filtré.
Thiazides (TZD) (hydrochlorothiazide, indapamide) :
– bloquent le co-transporteur Na-Cl à son site anionique.
Figure 4. Mode d’action des thiazides
D. Mode d’action des diurétiques épargnant de potassium
(figure 5)
Figure 5.
Ils interviennent sur la partie corticale du tube collecteur.
• L’entrée du sodium filtré dans ces cellules est médiée par la présence
d’un canal épithélial sodique (ENaC) sur la membrane apicale L’énergie
est fournie par le gradient favorable de Na. Le Na réabsorbé est ensuite
excrété de la cellule par une pompe Na-K ATPase dépendante sur la
membrane baso-latérale.
• L’aldostérone augmente le nombre de canaux sodés et de pompes Na-K
ATPase dépendantes.
• Les diurétiques épargnant le K (amiloride) inhibent directement les canaux
sodés tandis que la spironolactone ou l’éplérénone s’oppose à l’action de
l’aldostérone.
• L’effet natriurétique de ces substances est faible, entraînant une excrétion
de 1 à 3 % du sodium filtré. Ils sont surtout utilisés en combinaison
avec les thiazidiques pour prévenir la fuite urinaire de K.
IV. CONSÉQUENCES DE L’ADMINISTRATION DES
DIURÉTIQUES
• La prise de furosémide s’accompagne d’une importante natriurèse au
cours des 6 heures qui suivent son administration ; au cours des 18 h
suivantes la natriurèse est très faible à cause de l’hypovolémie et de la
stimulation des mécanismes de rétention sodée qui y sont associés.
• L’effet immédiat des diurétiques est une réduction du volume plasmatique
; cette réduction entraîne une baisse du débit cardiaque qui n’est
qu’incomplètement compensée par une élévation de la résistance périphérique
totale. De ce fait l’administration aiguë de diurétiques a un effet
anti-hypertenseur.
• Les mécanismes compensateurs anti-natriurétiques après déplétion sodée
sont l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone et
l’activation du système sympathique. L’angiotensine II, l’aldostérone et la
noradrénaline stimulent la réabsorption tubulaire du sodium.
• L’effet de l’administration chronique de diurétiques est plus discuté. La
volémie reste abaissée, moins cependant que lors de l’administration aiguë
; l’arrêt du traitement s’accompagne d’une remontée de la volémie.
Il est important de bien comprendre que la prise de diurétiques permet l’instauration
d’un nouvel équilibre de la balance sodée. Après les premières prises de diurétiques,
la natriurèse augmente, la balance sodée se négative, une hypovolémie s’installe ;
secondairement un nouvel équilibre apparaît, la natriurèse est égale aux apports, la
poursuite du diurétique permet de maintenir l’hypovolémie. Le maintien de ce nouvel
équilibre impose que la posologie de diurétiques et que les apports sodés soient
constants.
• Pour induire une balance sodée négative il est donc nécessaire que :
– les apports sodés soient faibles ce qui minimise la rétention sodée
une fois l’activité du diurétique terminée ;
– le diurétique ait une longue durée d’action ;
– la dose de diurétique soit suffisante pour induire une diurèse initiale
responsable d’une hypovolémie.
• Il existe des mécanismes de « résistance », notamment après prise chronique
de diurétiques de l’anse (la grande quantité de sodium délivrée en
aval de l’anse induit une hypertrophie des cellules tubulaires distales et
une augmentation de leur activité Na-K-ATPase).
V. INDICATIONS DU TRAITEMENT DIURÉTIQUE
A. Insuffisance cardiaque
• Le traitement de la rétention hydrosodée de l’insuffisance cardiaque fait
appel à un diurétique de l’anse auquel peut être associé un thiazidique
en cas d’oedèmes réfractaires.
• L’effet bénéfique des diurétiques a été renforcé par la démonstration que
la spironolactone à la dose de 25-50 mg/jour améliore la survie des patients
ayant une insuffisance cardiaque évoluée. Cet effet est probablement
lié aux propriétés d’épargne potassique et anti-fibrosante de la spironolactone.
L’éplérénone, récemment introduite, permettrait des bénéfices
analogues avec des effets secondaires (gynécomastie, impuissance…)
moindres.
B. Hypertension artérielle
• L’efficacité des diurétiques pour prévenir les complications cardiaques et
vasculaires de l’HTA a été parfaitement démontrée par de multiples essais
de prévention. Les thiazidiques figurent au rang des quatre classes
médicamenteuses recommandées (ANAES, grade A) pour une utilisation
en première intention dans l’HTA commune.
• Les diurétiques sont particulièrement efficaces chez les sujets de race
noire et chez les personnes âgées.
• Pour traiter l’HTA, la posologie d’hydrochlorothiazide préconisée est de
12,5 à 25 mg/jour. Il est nécessaire de surveiller la kaliémie. Les associations
préférentielles sont les diurétiques épargneurs de potassium et
les bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (IEC ou
ARA2).
• Cas particuliers :
– en cas d’hyperaldostéronisme primaire non chirurgical, la spironolactone
est le traitement logique de l’hypertension ;
– en cas d’insuffisance rénale chronique, les thiazidiques sont peu efficaces,
et les épargneurs de potassium sont dangereux (hyperkaliémie).
Les diurétiques de l’anse sont les seuls utilisés, à doses adaptées
selon le degré d’insuffisance rénale (furosémide : 40 à 500
mg/jour).
C. Autres indications
1. ЃTATS DE RЃTENTION SODЃE
• Décompensation oedémato-ascitique du cirrhotique.
• Syndrome néphrotique.
• Sont utilisés préférentiellement les diurétiques de l’anse auquel peut être
associée la spironolactone.
2. HYPERCALCЃMIE MAJEURE
• Indication actuellement rare du furosémide.
• Nécessité d’une réhydratation parfaite et d’une surveillance clinique et
biologique très attentive (la diurèse induite doit être très abondante pour
que le traitement soit efficace).
3. LITHIASE URINAIRE RЃCIDIVANTE
AVEC HYPERCALCIURIE IDIOPATHIQUE
• Les diurétiques thiazidiques augmentent la réabsorption rénale de calcium
et sont donc hypocalciuriants.
4. GLAUCOME
• L’acétazolamide est largement utilisé dans le traitement du glaucome
chronique.
VI. EFFETS SECONDAIRES DU TRAITEMENT DIURÉTIQUE ET
PRÉCAUTIONS D’EMPLOI
Ils sont liés à leur mode d’action et sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1. Complications des diurétiques
• Déplétion volémique (tous)
• Hypokaliémie (ACTZ, DA, TZD)
• Hyperkaliémie (DEK+)
• Alcalose métabolique (TZD et DA)
• Acidose métabolique (ACTZ et DEK+)
• Hyponatrémie (TZD)
• Hyperuricémie (DA, TZD)
ACTZ : acétazolamide ; DA : diurétiques de l’anse ; TZD : thiazides ;
DEK+ = diurétiques épargneurs de potassium
A. Accidents hydroélectrolytiques
1. HYPOKALIЃMIE
• L’effet hypokaliémiant est surtout observé avec les diurétiques proximaux,
les diurétiques de l’anse et à un moindre degré les thiazidiques.
Sous traitement par les thiazidiques la kaliémie ne s’abaisse que discrètement.
• Les sujets exposés au risque d’hypokaliémie sont ceux dont les apports
sodés sont élevés (échanges Na-K dans le tube collecteur) et présentant
un hyperaldostéronisme (primaire ou secondaire).
• La mesure de la kaliémie est indispensable avant tout traitement puis régulièrement
au cours du suivi. Une kaliémie égale ou inférieure à 3,6
mEq/L impose une compensation (aliments riches en K) et surtout
l’adjonction d’un diurétique épargnant le potassium.
2. DЃSHYDRATATION ET HYPONATRЃMIE
• L’hyponatrémie est le plus souvent liée à l’utilisation de diurétiques thiazidiques
chez le sujet âgé, ayant une prise de boissons trop abondante,
en régime désodé et/ou une autre cause d’hyponatrémie associée (insuffisance
cardiaque, cirrhose, hypothyroïdie). Enfin, elle peut être favorisée
par la diarrhée, un syndrome infectieux et les fortes chaleurs.
• Une insuffisance rénale fonctionnelle peut se développer. De plus
l’adjonction d’un IEC ou d’ARA2 peut chez un patient déshydraté être à
l’origine d’une baisse importante de la filtration glomérulaire.
3. HYPERKALIЃMIE
Plusieurs facteurs augmentent le risque d’hyperkaliémie lors de la prise de diurétiques
épargneurs de potassium :
– l’insuffisance rénale ;
– la néphropathie diabétique ;
– l’administration simultanée d’un IEC ou d’ARA2 ;
– la prise d’AINS ;
– une supplémentation potassique.
4. HYPOMAGNЃSЃMIE
Elle s’observe essentiellement sous diurétiques de l’anse, et à un moindre degré
après prise de thiazidiques.
B. Effets métaboliques
• Augmentation du taux des triglycérides et du cholestérol, modérée et
transitoire.
• Hyperuricémie : toute thérapeutique diurétique (en dehors de la spironolactone)
s’accompagne d’une élévation de l’uricémie.
L’hyperuricémie au long cours s’accompagne rarement de crises de
goutte ; elle n’est pas un facteur de risque vasculaire.
C. Autres effets secondaires
• La tolérance générale des diurétiques est en règle excellente.
• Cependant ont été décrits :
– accidents allergiques sous thiazidiques ;
– gynécomastie chez l’homme et troubles menstruels chez la femme
sous spironolactone.
• Enfin les diurétiques diminuent la clairance du lithium ce qui nécessite
un contrôle de son taux plasmatique.
D. Diurétiques et insuffisance rénale
• Les diurétiques thiazidiques perdent leur efficacité en cas d’insuffisance
rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/mn).
• Les diurétiques distaux exposent au risque d’hyperkaliémie grave et sont
contre-indiqués dans l’insuffisance rénale sévère.
• Seuls les diurétiques de l’anse conservent leur efficacité et sont licites chez
un patient ayant une insuffisance rénale sévère (< 30 ml/mn de clairance).
Il peut être nécessaire d’utiliser une forte posologie de furosémide
pour obtenir un accroissement de la natriurèse.
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